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  (PDF) vollständiges Studienprotokoll [Englisch]
 

EUROPEAN BRACHYTHERAPY BREAST CANCER
GEC-ESTRO WORKING GROUP

PHASE III MULTICENTER TRIAL

INTERSTITIAL BRACHYTHERAPY ALONE VERSUS EXTERNAL BEAM RADIATION THERAPY AFTER BREAST CONSERVING SURGERY FOR LOW RISK INVASIVE CARCINOMA AND LOW RISK DUCT CARCINOMA IN-SITU (DCIS) OF THE FEMALE BREAST

 
Studienvorsitz: V. Strnad (Erlangen)
C. Polgár (Budapest)
Studienkoordinator: O.J. Ott (Erlangen)
Verantwortliche Physiker: T. Major (Budapest)
M. Lotter (Erlangen)
Randomisierung und
Monitoring:

W. Uter (Erlangen)
O. Gefeller (Erlangen)
Institut für Medizininformatik, Biometrie und Epidemiologie
Universität Erlangen-Nürnberg
Tel.: +49 9131 8522720
Fax: +49 9131 8522721
E-Mail: apbi.study -at -imbe.med.uni-erlangen.de

Hypothese

Die akzelerierte Teilbrustbestrahlung mittels HDR-/PDR-Multikatheter Brachytherapie führt in einer hoch selektionierten Patientinnengruppe mit low-risk invasivem Mammakarzinom oder low-risk duktalem Carcinoma in situ (DCIS) zu äquivalenten lokalen Kontrollraten bei geringerer Toxizität.

Endpunkte

Primärer Endpunkt

Nachweis der Hypothese, dass in den oben genannten Subgruppen mit low-risk invasivem Mammakarzinom oder low-risk duktalem Carcinoma in situ (DCIS) die alleinige HDR-/PDR-Multikatheter-Brachytherapie (APBI) zu äquivalenten lokalen Kontrollraten (alle ipsilateralen Lokalrezidive) wie die konventionelle Ganz-Brust-Bestrahlung (WBRT) führt.
Sekundäre Endpunkte
  • Auftreten und Schweregrad von akuten und chronischen Nebenwirkungen der alleinigen Brachytherapie
    verglichen mit der WBRT.
  • Unterschiede im kosmetischen Ergebnis zwischen APBI und WBRT.
  • Fernmetastasen-freies Überleben (DMFS).
  • Gesamtüberleben (OS), Krankheitsfreies Überleben (DFS).
  • Rate an kontralateralen Mammakarzinomen in beiden Armen.
  • Unterschiede in der Lebensqualität (QoL) zwischen APBI und WBRT.
Eingangskriterien
Einschlusskriterien
  • Stadium 0, I oder II Mammakarzinom.
  • Invasives duktales, papilläres, muzinöses, tubuläres, medulläres oder lobuläres Karzinom.
  • Duktales Carcinoma in situ (DCIS).
  • Keine Lymphangiosis (L0) und keine Hämangiosis carcinomatosa (V0).
  • Läsionen <= 3 cm Durchmesser, histopathologisch gesichert.
  • pN0/ pNmi (minimal 6 dissezierte Achsellymphknoten oder ein negativer Sentinel-Lymphknoten sind akzeptabel); im Falle eines alleinigen DCIS ist das Axilla-Staging (z.B. mittels Sentinel-Lymphknoten Biopsie) optional.
  • Fernmetastasenfreiheit (M0).
  • Karzinomfreie Resektatränder (R0) mit einem minimalen Sicherheitsabstand von 2 mm in alle Richtungen; im Falle eines invasiv-lobulären Karzinoms oder eines alleinigen DCIS ist ein minimaler Sicherheitssaum von 5 mm erforderlich.
  • Bei alleinigem DCIS: die Läsionen müssen mit einem Van Nuys Prognostic Index < 8 klassifiziert werden (von 12 möglichen Punkten).
  • Unifokales und unizentrisches invasives Karzinom oder DCIS.
  • Alter >= 40 Jahre.
  • Das Zeitintervall zwischen brusterhaltender Operation und dem Beginn der adjuvanten Strahlentherapie (APBI oder EBI) darf maximal 12 Wochen (84 Tage) betragen. Bei Patientinnen mit Chemotherapie kann die Strahlentherapie vorher (APBI oder EBI), im Falle von Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie auch im Intervall zwischen den Kursen (nur APBI) sowie nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie (APBI oder WBRT), jedoch so schnell als möglich mit einem maximalen Intervall von 4 Wochen (28 Tage), appliziert werden.
  • Unterschriebene studienspezifische Einwilligungserklärung vor der Randomisierung.
Ausschlusskriterien
  • Stadium III oder IV Mammakarzinom.
  • Schnitträder des Resektats können mikroskopisch nicht beurteilt werden.
  • Extensive intraduktale Komponente (EIC).
  • Morbus Paget oder pathologische Hautinfiltration
  • Früheres oder zeitgleich auftretendes (synchrones) Mammakarzinom.
  • Früheres Malignom (<= 5 Jahre vor der Rekrutierung für diese Studie) mit Ausnahme von non-melanoma Hautkrebs oder Zervixkarzinom im Stadium FIGO I soweit die Patientin anhaltend krankheitsfrei ist.
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • Bindegewebserkrankung.
  • Patientinnen mit Krankheiten mit genetischer Prädisposition für eine erhöhte Radiosensitivität, wie zum Beispiel Ataxia telangiectatica oder ähnliches.
  • Psychiatische Erkrankungen mit verminderter Compliance der Patientin.
  • Patientinnen deren Mamma die Anwendung der alleinigen APBI aus technischen/anatomischen Gründen nicht zulässt.
Fallzahlschätzung
Basierend auf den Annahmen zu den Therapieeffekten muss die Anzahl der Patientinnen pro Behandlungsarm 530 betragen. Bei einer geschätzten Rate von 10% nicht gültiger Fälle (Dropouts) sollten somit insgesamt 1170 Patientinnen rekrutiert werden.
Outline
Diese vergleichende therapeutische Untersuchung ist als prospektive, randomisierte, multizentrische Phase III-Studie konzipiert. Primärer Endpunkt ist die lokale Kontrolle. Die Randomisation der Patientinnen erfolgt stratifiziert nach Zentrum, invasivem vs. non-invasivem Karzinom und Menopausalstatus (prä- vs. post-menopausal).
Die Patientinnen werden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
Arm I (Standard Arm): Konventionelle Ganz-Brust-Bestrahlung (WBRT)
Arm II (Investigational Treatment): Alleinige akzelerierte interstitielle Multikatheter-HDR/PDR-Brachytherapie (APBI)
Behandlungsmodalitäten

Alleinige interstitielle Multikatheter-HDR/PDR-Brachytherapie (APBI)

Das Zielvolumen der alleinigen Brachytherapie umfasst das Tumorbett mit einem Sicherheitssaum von 2-3 cm in alle Richtungen. Der kleinste Abstand zwischen dem Implantat und den drunter liegenden Rippen sollte 5 mm nicht unterschreiten, der kleinste Abstand zwischen dem Implantat und der Haut sollte 5-7 mm nicht unterschreiten, um der Bildung von Teleangiektasien vorzubeugen. Das durch die Referenzisodose umschlossene Volumen (PTV, kalkuliert analog Paris-System, siehe Protokoll für Details) wird durch die Größe des Tumors und durch die Größe der in-sano resezierten Sicherheitssäume beeinflusst – zumeist resultiert ein Volumen von 40-150 cm³. Ein höheres Volumen (> 150 cm³) sollte nur in ausgewählten Fällen vorkommen und muss schlüssig begründet werden können. Die Dosisverteilung wird als ausreichend homogen betrachtet wenn die DNR (Dose Non-Uniformity Ratio) < 0.35, bevorzugt < 0.30, ist.

Die folgenden Dosiskonzepte (Referenzdosis) werden als studienkonform angeboten:
HDR:
32.0 Gy/8 Fraktionen (8 x 4 Gy, 2 x täglich) oder
30.3 Gy/7 Fraktionen (7 x 4.3 Gy, 2 x täglich)
PDR:
0.60 - 0.80 Gy/Stunde bis 50 Gy (1 Puls/Stunde, 24 Stunden/Tag)

Konventionelle Ganz-Brust-Bestrahlung (WBRT)

Alle Patientinnen, die in diesen Arm randomisiert wurden, sollen eine Gesamtdosis von 50,40 Gy bzw. 50 Gy auf die gesamte Brust in 28 bzw. 25 Fraktionen (Einzelfraktionsdosis 1,8 Gy bzw. 2,0 Gy). Unmittelbar anschließend erhalten sie einen kleinvolumigen Boost mit individuell angepassten schnellen Elektronen auf das Tumorbett (10 Gy in 2 Gy Fraktionen, 5 Fraktionen).

Die Strahlenbehandlung erfolgt mit täglich gleichen Fraktionsdosen mit Standard-Photon-Tangenten-Feldern und Elektronen-Boost-Feldern von Montag bis Freitag für die Dauer von 6-7 Wochen.

Hinweis: In diesem Arm ist ein interstitieller Boost nicht erlaubt!

Behandlungsablauf
Das Intervall zwischen dem letzten definitiven chirurgischen Eingriff im Rahmen der brusterhaltenden Operation (BCS) und dem Beginn der jeweiligen Strahlentherapie (WBRT oder APBI) beträgt maximal 12 Wochen (84 Tage). Wenn eine adjuvante Chemotherapie geplant ist, kann die Strahlenbehandlung (WBRT oder APBI) auch vorher erfolgen (innerhalb von maximal 12 Wochen nach BCS). Die Strahlenbehandlung (APBI) kann auch im Intervall zwischen zwei Chemotherapiezyklen erfolgen. Es ist ebenso zulässig, die Strahlenbehandlung schnellstmöglich nach Beendigung lokaler Chemotherapieprotokolle (auch 12 Wochen nach BCS, jedoch spätestens 4 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie) durchzuführen.
Nachsorge
Nachsorgeplan und –untersuchungen: